Após a prisão de Lincoln Burrows (Dominic Purcell), condenado por um crime que não cometeu, o engenheiro Michael Scofield (Wentworth Miller) bola um plano para tirar o irmão da cadeia. Enviado para Fox River ao lado de Lincoln, Michael começa a executar a sua estratégia, mas logo percebe que está no meio de uma perigosa conspiração. Para garantir a liberdade da sua família, ele precisará enganar a Dra. Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies) e se associar a criminosos condenados, como Fernando Sucre (Amaury Nolasco), Theodore 'T-Bag' Bagwell (Robert Knepper) e John Abruzzi (Peter Stormare).