A Mão de Deus conta a história de um menino, Fabietto Schisa (Filippo Scotti), na tumultuada Nápoles dos anos 1980. Fabietto mora em Nápoles, junto com seu pai e mãe, mas ele não tem muita amizade com as pessoas locais. Por sinal, Fabietto não tem amigos e nem alguém para amar. Ele sonha em estudar filosofia uma vez que sair da escola, mas por hora ele vê jogos de futebol com Diego Maradona, que joga pelo time do local. Seu irmão Marchino é um aspirante a ator e está fazendo uma audição para um figurante em um filme. Enquanto isso, a família não é tão feliz e funcional quanto parece de fora. O pai, Saverio Schisa, tem um caso fora do casamento. Mas quando uma tragédia é acarretada, os dois irmãos são deixado a mercê do destino e do universo. Tal acidente foi um impacto tão forte para Fabietto que ele decide cursar outra coisa na faculdade, em vez de filosofia, Fabietto agora quer estudar cinema.