Em Meios-Irmãos, Renato (Luis Gerardo Méndez) é um executivo mexicano prestes a se casar. Ele cresceu longe do pai, Flavio (Juan Pablo Espinosa) que emigrou para os Estados Unidos em busca de maiores oportunidades de trabalho. Apesar de possuir muito ressentimento em relação ao pai, ele decide visitá-lo nos EUA, visto que Flavio se encontra doente. Com o pai morrendo, Renato acaba descobrindo ter um meio-irmão americano, com uma personalidade bem diferente. Asher (Connor Del Rio), excêntrico e de espírito livre se junta a Renato em uma viagem de carro, seguindo uma trilha deixada pelo pai. A viagem dos dois será reveladora, e a relação complicada dos irmãos tão opostos, pode ser vista como uma metáfora para a complexa ligação dos dois países vizinhos.