Alan (Zach Galifianakis) está deprimido devido à morte de seu pai. Preocupado com o cunhado, Doug (Justin Bartha) sugere que ele vá até um lugar chamado New Horizons, que pode torná-lo um novo homem. Alan apenas aceita a sugestão após Phil (Bradley Cooper) e Stu (Ed Helms) concordarem em levá-lo, juntamente com Doug. É o início de uma nova viagem do quarteto, que acaba sendo interrompida bruscamente pelos capangas de Marshall (John Goodman). O malfeitor está atrás de Chow (Ken Jeong), que lhe aplicou um golpe milionário, e acredita que os amigos ainda possuam contato com ele. Após sequestrar Doug, Marshall dá a Alan, Stu e Phil um prazo para que encontrem Chow e devolvam as barras de ouro por ele roubadas, caso contrário todos morrerão. O que o trio não esperava era que, para reencontrar Chow, teria que ir até Tijuana, no México, e também em Las Vegas.