Os passos de Elise Clifton-Ward (Angelina Jolie) são acompanhados de perto pela equipe chefiada pelo inspetor John Acheson (Paul Bettany). O motivo é que ela viveu por um ano com Alexander Pearce, procurado pela polícia devido a sonegação de impostos em torno de 700 milhões de libras. Ninguém sabe como é o rosto de Pearce, nem mesmo Elise, já que ele passou por várias operações plásticas para escapar de seus perseguidores. Ele enfim entra em contato com Elise ao lhe enviar um bilhete, onde pede que vá encontrá-lo em Veneza e, no caminho, procure alguém com tipo físico parecido com o seu, para enganar a polícia. Elise segue as ordens à risca e, no trem a caminho da cidade italiana, se aproxima do professor de matemática Frank Tupelo (Johnny Depp), que viaja sozinho. Ele fica atraído por sua beleza e aceita a oferta de ir até o hotel dela, assim que chegam a Veneza. Só que logo Frank se torna alvo de Reginald Shaw (Steven Berkoff), um poderoso gângster que teve mais de US$ 2,5 bilhões roubados por Pearce.