Desde a batalha contra Gozer já se passaram cinco anos. Uma ordem judicial proibiu que Peter Venkman (Bill Murray), Ray Stantz (Dan Aykroyd), Egon Spengler (Harold Ramis) e Winston Zeddemore (Ernie Hudson) trabalhassem como caça-fantasmas e, como resultado, tiveram que arrumar outros trabalhos. Assim Ray é dono da Ray's, uma pequena livraria especializada em livros místicos, e com Winston se apresenta em festas de aniversários de crianças. Egon conduz experimentos para o instituto de pesquisa teórica avançada e Peter é o apresentador do Mundo Psíquico, um programa de televisão. Dana Barrett (Sigourney Weaver) rompeu com Peter e se casou, mas já está divorciada e tem um filho com oito meses, Oscar (William T. Deutschendorf), trabalhando no momento no departamento de restauração do Museu de Arte de Manhattan. Até que coisas estranhas começam a acontecer, como quando o carrinho de bebê de Oscar anda sozinho e pára no meio da 1ª Avenida. Enquanto isso Janosz Poha (Peter MacNicol), o chefe de Dana, está restaurando uma pintura do século XVI do Príncipe Vigo (Wilhelm von Homburg), um soberano dos Cárpatos e da Moldávia e um tirano louco e genocida. Sua pintura acaba ganhando vida, pois Vigo quer viver outra vez através do corpo de Oscar. Vigo controla completamente Janosz e lhe ordena que consiga que Dana coopere com seus planos. Janosz, por sua vez, tem seus planos, pois quer Dana por estar apaixonado por ela. Peter, Ray e Egon tentam ajudar Dana, mas são presos e levados a julgamento por violarem uma ordem, sendo que já tinham sido condenados por um juiz que não acreditava em nada sobrenatural. Mas quando os fantasmas dos Irmãos Scoleri (que quando vivos eram assassinos) aparecem no tribunal o juiz fica apavorado, pois ele tinha condenado os irmãos à cadeira elétrica. Então é revogada a ordem que proibia Peter, Ray e Egon de serem caça-fantasmas e assim a firma é reaberta. Mas Jack Hardemeyer, um assistente do prefeito, quer atrapalhá-los, pois acredita que são uns charlatões e que podem prejudicar as chances do prefeito de se eleger governador.